Neurodegeneration across species: analysis of the differences between canine degenerative myelopathy and human amyotrophic lateral sclerosis

Neurodegeneración en diferentes especies: análisis de las diferencias entre la mielopatía degenerativa canina y la esclerosis lateral amiotrófica humana

Clínica Veterinária, Ano XXXI, n. 184, p. 38-46, 2026
Doi: 10.46958/rcv.2026.XXXI.n.184.p.38-46

Resumo: A esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a mielopatia degenerativa canina (MD) são enfermidades neurodegenerativas de elevada complexidade, marcadas por comprometimento motor progressivo e são associadas a mutações no gene SOD1, compartilhando mecanismos genéticos. Esta revisão empregou a perspectiva translacional para analisar, avanços terapêuticos recentes na MD com potencial aplicação à ELA. Foi constatado que a agregação da proteína SOD1 mutante desempenha papel central na degeneração neuronal, sendo influenciada por fatores como microRNAs, instabilidade estrutural da proteína e propagação célula a célula. Estratégias terapêuticas promissoras incluem modulação gênica, aumento da atividade da proteína MIF, uso de células-tronco mesenquimais e curcumina, que apresentaram potencial para retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida. A MD destaca-se como importante modelo natural para o desenvolvimento de novas terapias para a ELA.

Unitermos: cães, seres humanos, neurodegeneração, esclerose lateral, mielopatia canina, SOD1

Abstract: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and canine degenerative myelopathy (DM) are highly complex neurodegenerative diseases characterized by progressive motor impairment and associated with mutations in the SOD1 gene, sharing common genetic mechanisms. This review analyzed, from a translational perspective, recent therapeutic advances in DM with potential application to ALS. The findings demonstrate that the aggregation of mutant SOD1 protein plays a central role in neuronal degeneration and is influenced by factors such as microRNAs, protein structural instability, and cell-to-cell propagation. Promising therapeutic strategies include gene modulation, enhancement of macrophage migration inhibitory factor (MIF) activity, the use of mesenchymal stem cells, and curcumin, all of which have shown potential to slow disease progression and improve quality of life. DM stands out as an important natural model for the development of new therapies for ALS.

Keywords: dogs, human beings, neurodegeneration, lateral sclerosis, canine myelopathy, SOD1

Resumen: La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la mielopatía degenerativa canina (MD) son enfermedades neurodegenerativas de alta complejidad, caracterizadas por un deterioro motor progresivo y asociadas a mutaciones en el gen SOD1, compartiendo mecanismos genéticos comunes. Esta revisión analizó, desde una perspectiva traslacional, los avances terapéuticos recientes en la MD con potencial aplicación a la ELA. Fue observado que la agregación de la proteína SOD1 mutante desempeña un papel central en la degeneración neuronal y que está influenciada por factores como los microARN, la inestabilidad estructural de la proteína y la propagación de célula a célula. Entre las estrategias terapéuticas prometedoras se incluyen la modulación génica, el aumento de la actividad de la proteína inhibidora de la migración de macrófagos (MIF), el uso de células madre mesenquimales y la curcumina, las cuales han mostrado potencial para retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. La MD se destaca como un importante modelo natural para el desarrollo de nuevas terapias para la ELA.

Palabras clave: perros, seres humanos, neurodegeneración, esclerosis lateral, mielopatía canina, SOD1

Introdução

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é o tipo mais comum de doença do neurônio motor em seres humanos cujas causas não são claras. É uma doença neurodegenerativa que tem como alvo principal os motoneurônios da medula espinhal (NM). A ELA pode ocorrer devido a mutações genéticas ou fatores ambientais. Mutações de mais de 170 genes resultam no estabelecimento da ELA, incluindo mutações na proteína superóxido dismutase-1 (SOD1)¹. Não há cura e o protetor mais conhecido, o riluzol, que, em parte, reduz os níveis do neurotransmissor excitatório, glutamato, das sinapses neuronais, só pode prolongar a vida humana por alguns meses².

A mielopatia degenerativa canina (MD), reconhecida como um modelo espontâneo de esclerose lateral amiotrófica, é conhecida como uma doença degenerativa progressiva de início tardio da medula espinhal. É uma desordem neurodegenerativa progressiva e hereditária que afeta a medula espinhal dos cães. Atualmente, não existe tratamento curativo para essa doença. A reabilitação física é a única intervenção que desacelera a progressão da doença e prolonga a qualidade de vida dos pacientes³. Os sinais clínicos da MD incluem ataxia proprioceptiva pélvica geral e paraparesia do neurônio motor superior, que progride para tetraplegia do neurônio motor inferior. Os cães afetados pela MD eventualmente morrem de insuficiência respiratória, aproximadamente três anos ou mais após o início da doença⁴.

A mielopatia degenerativa canina (MD) e a esclerose lateral amiotrófica (ELA) são doenças neurodegenerativas devastadoras. Ambas as condições compartilham uma base genética semelhante, entre elas, a mutação no gene SOD1⁵. No entanto, os mecanismos exatos pelos quais essa mutação leva à degeneração neuronal ainda são pouco compreendidos, e opções terapêuticas são escassas.

A mielopatia degenerativa canina (MD) é atualmente considerada um dos principais modelos naturais para o estudo da esclerose lateral amiotrófica (ELA), pois também reproduz diversas características sintomáticas e patogênicas da doença humana, incluindo a degeneração progressiva dos neurônios motores e a evolução clínica gradual até estágios avançados de incapacidade motora⁶. A simplicidade relativa do sistema canino oferece uma oportunidade única para a investigação de novas abordagens terapêuticas e melhor compreensão  dos mecanismos subjacentes à neurodegeneração. Avanços recentes na pesquisa da MD em cães têm proporcionado insights valiosos com potencial de serem adaptados para o tratamento da ELA em seres humanos.

Esta revisão explora os progressos mais recentes no tratamento da MD canina, com o objetivo de identificar estratégias terapêuticas promissoras que possam ser adaptadas para o contexto da ELA. Ao elucidar os mecanismos moleculares envolvidos na patogênese compartilhada dessas doenças e examinar as intervenções terapêuticas mais recentes, almeja-se o delineamento de novas terapias que possam oferecer esperança aos pacientes afetados por essas condições.

Metodologia

Foi realizada uma pesquisa translacional focada na aplicação de descobertas científicas feitas no contexto do MD em cães para o contexto de ELA em seres humanos, para explorar recentes descobertas moleculares e avanços no tratamento da mielopatia degenerativa canina.

A estratégia de busca seguiu o formato PICo (Problema, Fenômeno de Interesse e Contexto), focando no problema (P) da falta de tratamentos eficazes para a mielopatia degenerativa canina (MD) e a esclerose lateral amiotrófica (ELA); o fenômeno de interesse (I): as descobertas científicas recentes, tanto moleculares quanto terapêuticas, relacionadas à MD em cães, incluindo novas mutações identificadas, mecanismos patogênicos, biomarcadores, e avanços no tratamento com potencial de serem adaptados para a ELA em seres humanos; o contexto (Co) desta pesquisa foi: a aplicação translacional dos achados científicos obtidos no estudo da MD canina para o tratamento da ELA em seres humanos. A pesquisa foi conduzida nas bases de dados PubMed e SciELO.

Os critérios de inclusão foram: (1) estudos publicados nos últimos 10 anos; (2) estudos em inglês, português ou espanhol; (3) estudos que abordam avanços moleculares e novos tratamentos de MD canina; (4) estudos com foco na aplicação translacional desses tratamentos para seres humanos.

Os critérios de exclusão foram: (1) artigos duplicados; (2) indisponibilidade do texto completo; (3) estudos fora do escopo do tema após a leitura do título e resumo.

A seleção dos artigos foi realizada em conformidade com as etapas de identificação, seleção, elegibilidade e inclusão recomendadas pelo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

A pesquisa inicial retornou 205 artigos distintos. Destes, 116 foram excluídos na fase de identificação devido à duplicidade ou indisponibilidade do texto completo. Dos 89 artigos restantes, 66 foram excluídos após a leitura do título e resumo por não se relacionarem com o tema.

Os 23 estudos selecionados foram submetidos a uma avaliação completa do texto para determinar sua elegibilidade final, e 20 foram incluídos na revisão.

Os dados relevantes foram extraídos dos estudos selecionados, incluindo os principais resultados e conclusões dos autores.

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Resultados

O Gene SOD1

O primeiro gene da ELA associado à forma autossômica dominante da doença foi o SOD1. O gene SOD1 codifica uma enzima homodímera composta de 154 aminoácidos altamente conservados entre espécies. O SOD1 converte esses radicais livres em substâncias menos prejudiciais, ajudando a manter as células saudáveis. No entanto, algumas vezes, o SOD1 pode sofrer mutações⁴.

Do ponto de vista patogênico, as variantes mutantes do SOD1 adquirem propriedades tóxicas que contribuem para a degeneração neuronal, estando relacionadas a processos como agregação proteica, disfunção do proteassoma, estresse do retículo endoplasmático, alterações no processamento de RNA, inflamação e prejuízo do transporte axonal². Esses agregados podem interferir no funcionamento normal das células e levar ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA) nos seres humanos e mielopatia degenerativa canina (MD) nos cães.

Até o momento, mais de 200 variantes de SOD1 foram identificadas em seres humanos. A maioria está presente em heterozigose, confirmando a herança autossômica dominante do gene nesta doença do neurônio motor, enquanto outras representam uma exceção, como a variante recessiva D91A (p.Asp91Ala) que mostra homozigose frequente em populações escandinavas e países nórdicos e a variante heterozigótica composta D97N (p.Asp97Asn)⁷.

Alelo Mutante E40K

Em seres humanos, aproximadamente 10% dos casos de esclerose lateral amiotrófica (ELA) são considerados de natureza familiar, com mais de 170 mutações identificadas no gene SOD1 como causadoras da doença. Em contraste, todos os casos de mielopatia degenerativa (DM) em cães são de origem genética familiar, tendo a mutação E40K como uma das principais responsáveis por essa condição. A mutação E40K no gene SOD1 é amplamente reconhecida como a principal alteração genética subjacente à MD em cães⁸.

A investigação e a compreensão dos mecanismos moleculares e as potenciais intervenções terapêuticas relacionadas à agregação da proteína SOD1(E40K) em cães oferece considerável simplificação da investigação de processos similares em seres humanos, conhecimento que é fundamental para propiciar avanços no entendimento e manejo tanto da mielopatia degenerativa canina quanto da esclerose lateral amiotrófica humana.

A distribuição da proteína SOD1 mutante em cães heterozigotos E40K, mostrou acúmulo em astrócitos reativos, com degeneração da substância branca sendo menos severa em comparação aos homozigotos. Em cães heterozigotos E40K, a proteína SOD1 mutante se acumula principalmente em astrócitos reativos, células que desempenham um papel de suporte no sistema nervoso. A degeneração da substância branca, que inclui fibras nervosas, é menos severa em cães heterozigotos do que em homozigotos. Isso sugere que ter apenas uma cópia do alelo mutante E40K (heterozigoto) resulta em uma forma menos grave da doença comparado a ter duas cópias do alelo mutante (homozigoto)⁸.

Esses resultados trazem insights valiosos pois observa-se que possuir uma única cópia do alelo mutante pode mitigar os efeitos adversos em comparação aos cães homozigotos. Essas descobertas ampliam o entendimento sobre os mecanismos moleculares e celulares subjacentes à patogênese da doença, abrindo caminho para pesquisas adicionais sobre novos alvos terapêuticos e estratégias preventivas. Além disso, em contextos de criação seletiva de cães, como em criadouros de raças específicas, o conhecimento sobre o impacto de heterozigotos versus homozigotos pode orientar práticas de reprodução dirigidas para a redução da prevalência de doenças genéticas.

A prevalência do alelo mutante SOD1 (c.118G>A) associado à mielopatia degenerativa canina (MD) foi investigada em uma população de 108 cães na Grécia, composta principalmente por cães das raças pastor-alemão e malinois-belga. A genotipagem foi realizada por sequenciamento de Sanger e PCR-RFLP, revelando as seguintes frequências genotípicas no grupo controle: 89,4% homozigotos (G/G), 9,6% heterozigotos (A/G) e 0,96% homozigotos mutantes (A/A). O alelo mutante apresentou maior frequência em pastores alemães (0,138) quando comparado aos malinois belgas (0,029). No grupo afetado pela MD, todos os quatro cães avaliados eram homozigotos para o alelo mutante. As frequências observadas aproximaram-se das esperadas, indicando equilíbrio de Hardy-Weinberg. Além disso, observou-se uma associação forte, embora não estatisticamente significativa, entre o alelo mutante e a MD. Adicionalmente, uma deleção previamente identificada próxima à mutação foi encontrada em alta frequência (0,361) na população estudada⁹. O resultado obtido sugere uma predisposição genética potencial que pode não ser exclusivamente determinante para o desenvolvimento da doença. A associação forte, embora não estatisticamente significativa, entre o alelo mutante e a MD indica um potencial papel causal, suportado pela presença exclusiva de homozigotos mutantes entre os cães afetados. Além disso, a identificação de uma deleção próxima à mutação com alta frequência na população estudada sugere possíveis ligações genéticas adicionais que merecem investigação mais aprofundada.

A análise da proteína SOD1 demonstrou que a mutação E40K está associada ao aumento da agregação proteica, à redução da estabilidade estrutural e à maior citotoxicidade celular. Observou-se que determinadas diferenças estruturais entre as SOD1 humana e canina, incluindo a presença de resíduos específicos na posição 117, influenciam essa suscetibilidade à agregação. Além disso, alterações que aumentaram a estabilidade do núcleo hidrofóbico da proteína reduziram a formação de agregados, o que reforça a hipótese de que a instabilidade estrutural da SOD1 mutante desempenha papel fundamental na patogênese da MD canina, favorecendo processos neurodegenerativos semelhantes aos observados na ELA humana¹⁰.

A mutação associada à mielopatia degenerativa está amplamente distribuída em diversas raças caninas, incluindo o pastor-alemão. Foi observado que a MD foi a única doença em que se observou uma frequência relativamente elevada de cães homozigotos para o alelo mutante SOD1. As taxas de alelos mutantes para doenças hereditárias nos australian shepherds foram documentadas, com MD apresentando uma incidência de 11,77%¹¹.

Entre 230 cães de 26 raças de cães na Romênia, a frequência do alelo mutante em estudo apresentou o valor de 204 homozigotos para o alelo do tipo selvagem (G/G), 16 eram heterozigotos (A/G) e 10 eram homozigotos para o alelo mutante (A/A). A frequência do alelo mutante foi de 0,0783. Testes genéticos para a mutação associada à MD são importantes para evitar o risco de surgimento de cães homozigotos para o alelo SOD1¹².

A frequência do alelo mutante e a análise da taxa de progressão clínica na população de GSDs foi avaliada no Japão. Entre 541 GSDs, 330 eram G/G, 184 eram G/A e 27 eram A/A, indicando uma frequência do alelo mutante de 0,220. Dos sete cães A/A com mais de 10 anos, todos apresentaram sinais clínicos relacionados à MD¹³.

Os resultados desses estudos destacaram a significativa variação na prevalência e distribuição de mutações genéticas associadas a doenças hereditárias em diferentes raças de cães, com implicações importantes para a genética. O acúmulo de proteína SOD1 no cordão espinhal dos cães afetados sugere uma correlação direta entre a presença da mutação e a enfermidade observada, reforçando a importância da genotipagem para a identificação de portadores.

Os dados disponíveis complementam essa perspectiva ao documentarem taxas específicas de alelos mutantes associados a diversas doenças hereditárias, incluindo a MD¹¹. Em cães da raça pastor-alemão, foi observada elevada frequência do alelo mutante, associada à progressão clínica da doença¹³. A presença de sinais clínicos em todos os cães homozigotos A/A com idade superior a 10 anos reforça o impacto significativo dessa mutação sobre a saúde dos animais. Esses achados ressaltam a importância da realização de testes genéticos para identificação de portadores e prevenção da disseminação de doenças hereditárias¹³.

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Estudo do SOD1 com foco no tratamento

A análise de perfis de microRNA (miRNA) em cães com MD identificou miRNAs específicos capazes de interferir no processo de ubiquitinação e favorecer a agregação de proteínas SOD1 mutantes. Quando introduzidos em culturas celulares, esses miRNAs promoveram aumento significativo na agregação da SOD1 mutante, sugerindo a sua participação direta no desenvolvimento da MD¹⁴. Esses achados demonstram que a agregação de SOD1 representa um evento patológico central na MD, indicando que terapias capazes de modular a expressão desses miRNAs poderiam auxiliar no controle da agregação proteica e, consequentemente, retardar a progressão da doença¹⁴.

Análises estruturais demonstraram que a mutação E40K em SOD1 promove perda de interações moleculares importantes, resultando em menor estabilidade estrutural e aumento da agregação proteica. Adicionalmente, a introdução de uma dupla mutação (E40K e K91E) apresentou potencial para inibir a formação de fibrilas amiloides, evidenciando a importância das interações entre resíduos de aminoácidos para a estabilidade da proteína⁸. Esses resultados reforçam que mutações em SOD1 constituem um alvo central para investigação de estratégias terapêuticas na MD canina e, potencialmente, na ELA humana. Os achados sugerem ainda que a estabilização estrutural da proteína, por meio de mutações compensatórias ou pequenas moléculas, pode representar uma abordagem promissora para reduzir a toxicidade associada às formas mutantes⁸.

Foi demonstrado ainda que a co-transfecção de SOD1 canina mutante (E40K) aumenta a formação de agregados proteicos, os quais podem ser liberados e capturados por células adjacentes, induzindo a formação de novos agregados e sugerindo um mecanismo de propagação célula-a-célula¹⁵. Além disso, observou-se que a proteína inibitória da migração de macrófagos (MIF) atua reduzindo a formação de agregados da proteína mutante SOD1 (E40K), possivelmente por exercer atividade de chaperona, auxiliando no dobramento adequado, refoldagem e degradação mal conformadas de proteínas¹⁶. Esses achados sugerem mecanismos relevantes para a disseminação da enfermidade e podem contribuir para explicar a progressão da MD. A interrupção da propagação de agregados proteicos pode representar uma estratégia terapêutica importante para limitar a progressão da doença, enquanto o aumento da atividade do MIF surge como potencial abordagem para redução da carga de proteínas agregadas^15,16.

Adicionalmente, foi observado que a expressão da mutação E40K em SOD1 em cães resultou em aumento significativo da formação de agregados, elevação dos níveis de superóxido e alterações na morfologia mitocondrial, características semelhantes às observadas na ELA humana. Entretanto, tais alterações não foram identificadas na variante equivalente em cavalos¹⁷. Esses resultados fornecem evidências importantes sobre a conservação espécie-específica dos mecanismos patogênicos e indicam que a compreensão das diferenças biológicas entre espécies é essencial para a translação terapêutica. Além disso, a mutação E40K em SOD1 em cães reproduz características celulares semelhantes às observadas na ELA humana, reforçando o potencial translacional da MD canina como modelo experimental para compreensão e desenvolvimento de tratamentos para a ELA¹⁷.

As evidências atualmente disponíveis ressaltam a importância do desenvolvimento de abordagens multidisciplinares integrando genética, biologia molecular e terapias inovadoras para ampliar a compreensão e o tratamento da DM e da ELA. A continuidade das pesquisas nesses campos é essencial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes e capazes de melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos por essas enfermidades.

Outras possibilidades de tratamento

Células-tronco

As terapias baseadas em células-tronco destacam-se por sua capacidade de combater a doença em várias frentes simultaneamente, modulando múltiplos mecanismos patológicos. Essas células podem ser derivadas de diferentes fontes, como células-tronco mesenquimais e células progenitoras neurais, cujas propriedades específicas conferem vantagens e desafios distintos para sua aplicação terapêutica².

Empregando análises proteômicas e bioinformáticas foram avaliados os efeitos da infusão intratecal de células-tronco mesenquimais autólogas derivadas da medula óssea em pacientes com esclerose lateral amiotrófica. Trinta dias após a terapia celular, foram identificadas 220 proteínas diferencialmente expressas no líquido cefalorraquidiano, indicando que o tratamento promoveu alterações moleculares relevantes no microambiente do sistema nervoso central¹⁸.

Um estudo clínico controlado e cego avaliou a resposta regenerativa neural de cães com MD submetidos a um protocolo intensivo de neuroreabilitação com transplante de células-tronco mesenquimais (CTMs). O grupo INSCP (n = 8) recebeu tratamento intensivo e transplante de CTMs, enquanto o grupo ARP (n = 5) recebeu tratamento ambulatorial. A média de sobrevivência foi de 438 dias para o grupo INSCP e 274 dias para o grupo ARP, com uma diferença significativa na análise de sobrevivência Kaplan-Meier. As classificações OFS entre os grupos também diferiram significativamente (p = 0,008). O protocolo INSCP mostrou-se seguro, viável e potencialmente eficaz na melhoria da qualidade de vida e funcionalidade dos cães com MD¹⁹.

Em contraste, outro estudo que avaliou o uso de células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea humana (BM-MSCs) e neuroesferas da medula óssea como terapia adjuvante à descompressão cervical não observou benefícios terapêuticos significativos nas condições experimentais testadas. Os autores concluíram que a eficácia dessas abordagens foi limitada, sugerindo que fatores como a rigidez do biomaterial utilizado, a quantidade de células transplantadas e o momento da intervenção podem influenciar diretamente os resultados obtidos²⁰. Embora os resultados clínicos sejam promissores, mais pesquisas são necessárias para o estabelecimento de protocolos padronizados, otimização da eficácia do tratamento e melhor entendimento dos mecanismos de ação das células-tronco na MD canina.

Curcumina

A curcumina promoveu o aumentar da sobrevivência de células-tronco mesenquimatosas derivadas da medula óssea canina, retardando a senescência celular por meio da ativação da autofagia, sugerindo potencial terapêutico para aplicação em doenças degenerativas²¹.

Em avaliação clínica de longo prazo envolvendo 40 cães da raça pembroke-welsh-corgi com MD confirmada por necropsia e histopatologia, observou-se elevada frequência de incontinência urinária e distúrbios respiratórios, sendo a insuficiência respiratória a principal causa relacionada ao óbito. Alterações associadas à disfunção do tronco encefálico foram identificadas em um número reduzido de cães em estágio terminal da doença. Além disso, a administração de curcumina retardou a progressão clínica da MD²².

Embora estudos pré-clínicos tenham demonstrado resultados promissores quanto aos efeitos neuroprotetores da curcumina em condições neurodegenerativas, incluindo modelos experimentais de MD, ainda são necessários estudos clínicos mais robustos em cães para confirmar sua eficácia e aplicabilidade na prática veterinária^21,22.

Considerações finais

O estudo revela que a mielopatia degenerativa canina, modelando a esclerose lateral amiotrófica humana, oferece um cenário único para a investigação de terapias inovadoras. A pesquisa identificou avanços promissores, especialmente no tratamento da proteína SOD1 mutante, que tem potencial de serem futuramente aplicados tanto em cães quanto em seres humanos. Essas descobertas não apenas ampliam o entendimento sobre os mecanismos moleculares compartilhados entre MD e ELA, mas também oferecem perspectivas esperançosas para o desenvolvimento de tratamentos eficazes. Assim, o estudo da MD canina como modelo translacional é crucial para o avanço nas terapias da ELA propiciando melhor qualidade de vida dos pacientes afetados por ambas as condições neurodegenerativas.

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